Relationship between synthesis method–crystal structure–melting properties in cocrystals: the case of caffeine–citric acid
Guerain, M., Chevreau, H., Guinet, Y., Paccou, L., Elkaïm, E., & Hédoux, A. (2024). Relationship between synthesis method–crystal structure–melting properties in cocrystals: the case of caffeine–citric acid. Acta Cryst. C80, 221-229. https://doi.org/10.1107/S205322962400319X
近年、機能性医薬分子材料の設計には、共結晶化技術が急速に注目を集めている。この技術は、塩形成や準安定多形を用いる従来の方法が適用できない場合に有効である。特に、結晶性の医薬品有効成分（API）は、溶解性やバイオアベイラビリティが不十分であり、これが治療効果を制約することが多い。共結晶化技術は、APIの物理的安定性を維持しつつ、溶解性や溶出速度、吸湿性、バイオアベイラビリティといった多くの物理化学的性質を改善するために利用される。この技術により、同じ結晶構造内で複数の中性化学種を組み合わせ、APIの効果を向上させることができる。例えば、パラセタモール-ピペラジンやイブプロフェン-ニコチンアミド、カルバマゼピン-サッカリンなどが代表例である。共結晶の合成法には、溶液中の結晶化、粉砕、溶媒を用いた粉砕、超臨界流体の使用、音響結晶化などがあり、それぞれが異なる結晶多形を生成する可能性がある。特にカフェイン（CAF）とクエン酸（CA）は、結晶性有機酸として頻繁に共結晶化に使用される。
しかし、共結晶の発見と準備は依然として経験的であり、試行錯誤に基づいている。カフェインとクエン酸の共結晶においても、既知の結晶多形の再現性が低く、これらの多形は「消える多形」として報告されている。例えば、大気中の湿度や「見えない種子」の存在など、制御が困難な要因が結晶化過程に影響を与えることがある。また、カフェインとクエン酸の共結晶は、溶液からの蒸発速度が結晶構造に影響を与える可能性があり、これは定量化や制御が難しい。
そこで、本研究では、新しいカフェイン–クエン酸共結晶を合成し、その結晶構造と融点特性を既知の共結晶と比較した。新しい共結晶の結晶構造は、粉末X線回折法を用いて同定され、最近開発されたハイブリッドアルゴリズム「GALLOP」を使用して解析された。GALLOPは、粒子群最適化と局所最適化を組み合わせた手法であり、既存のモンテカルロシミュレートアニーリング法よりも効率的に結晶構造を解析できる。この新しい共結晶は、既知のKIGKERおよびKIGKER01共結晶と比較して、異なる水素結合ネットワークを持ち、融点が135℃と低いことが確認された。既知の共結晶の融点はそれぞれ161℃および158.9℃であるため、新しい共結晶は安定性が低いことが示された。計算化学的解析により、この低安定性は水素結合の密度が低いためであることが示された。
使用されたCoboltレーザー
515nmレーザー Fandango
